2022年6月23日，BRAF和MEK抑制剂达拉非尼联合曲美替尼方案获FDA批准用于BRAF突变“tumor agnostic”适应症，为目前已上市的第四款基于不同类型肿瘤的共同生物标志物而不是肿瘤起源组织类型的抗癌药。另外3款被批准“tumor agnostic”适应症的药物分别为帕博利珠单抗获批治疗MSI-H或dMMR肿瘤，Larotrectinib（拉罗替尼）及Entrectinib（恩曲替尼）治疗NTRK基因融合肿瘤。 BRAF基因突变是一种广谱的基因突变，在恶性实体瘤中的发生率约为7%，恶性黑色素瘤中约为40%-60%、甲状腺乳头状癌为30%-80%、晚期结直肠癌为5%-15%、肺癌2%-4%、恶性胶质瘤3%，并在多种发病率较低的肿瘤包括浆液性卵巢癌、胆管癌、胰腺癌均有一定表达。在血液肿瘤中慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、多发性骨髓瘤也存在BRAF突变5。本次FDA的积极审查意见主要基于3项临床研究的数据，ROAR、MATCH及一项儿童研究。 ROAR是一项开放标签、非随机、II期的篮子研究，评估达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变的成人高级别胶质瘤（HGG）、低级别胶质瘤（LGG）、未分化甲状腺癌（ATC）、胆道癌（BTC）、毛细胞白血病（HCL）等癌种中的数据，多项队列中的分析数据已陆续发表。 ——BRAF突变ATC（n=36）：ORR为56%，包括3例CR和17例PR；中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月，12个月和24个月的DOR率分别为50.0%和43.7%；基于该研究结果FDA于2018年5月批准了达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的未分化型甲状腺癌适应症1。 ——BRAF突变HGG（n=45）：ORR为34%，包括3例CR和12例PR；中位DOR为36.9个月，24个月的DOR率为68.8%；中位PFS及中位OS分别为3.8个月及17.6个月 ——BRAF突变LGG（n=13）：ORR为69%，包括1例CR和6例PR；中位DOR为未到达，24个月的DOR率为76.2%；中位PFS及中位OS均未达到2； ——BRAF突变BTC（n=43）：ORR为51%；中位DOR为9个月；中位PFS及中位OS分别为9个月及14个月3； ——BRAF突变HCL（n=50）：ORR为90%；中位DOR未到达，24个月DOR率为97.7%；中位PFS及中位OS均未达到，24个月PFS及OS率分别为94.4%及94.5%4； NCI-MATCH平台试验的子方案H（EAY131-H）试图在携带BRAF V600突变的实体瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中研究达拉非尼联合曲美替尼的疗效，纳入的实体瘤包括妇科肿瘤、肺腺癌、肝内胆管癌、中枢神经系统肿瘤、混合型神经内分泌癌、肛门腺癌、胰腺癌、下颌骨成釉细胞瘤癌。35例患者入组，29例纳入方案预先规定的主要疗效分析。中位年龄为59岁，45%的患者既往接受过3线以上的治疗。确认的ORR为38%，中位DOR为25.1个月；PFS为11.4个月，中位OS为28.6个月5。
NCT02124772研究探索了双靶方案在儿童多种BRAF突变实体瘤中的应用。证实了达拉非尼（12岁以上：4.5 mg/kg/day；12岁以下：5.25 mg/kg/day）及曲美替尼（6岁以下 0.032 mg/kg，6岁以上0.025 mg/kg）在儿童患者中的安全应用剂量，并于2018年ASCO公布双靶方案在12例BRAF突变泛瘤种儿童患者中的应用，提示该联合方案在儿童中使用的耐受性良好，无治疗相关的死亡6。
伴随精准治疗理念发展，基于患者分子生物病理学特征，如基因组信息，匹配个体化诊断和治疗策略已成为肿瘤治疗的主流。自2014年1月8日，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者后，双靶方案在多种实体瘤及血液肿瘤治疗领域陆续展开研究探索，目前达拉非尼联合曲美替尼已获批BRAF V600E突变的非小细胞肺癌及未分化甲状腺癌适应症，“tumor agnostic”泛瘤种适应症获批为存在BRAF突变的实体瘤成人及儿童患者提供了更多的治疗选择。
参考文献：
1. Subbiah V, et al. J Clin Oncol. 2018;36:7-13.
2. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):53-64.
3. Subbiah V, et al. Lancet Oncol. 2020;21:1234-1243
4. Kreitman RJ, et al. ASH 2018.
5. Salama AKS, et al. J Clin Oncol. 2020;38(33):3895-3904.
6. Geoerger B, et al. ASCO 2018 [abstract 10537].
